מזכיר ההגנה של ארצות הברית (באנגלית: United States Secretary of Defense) הוא תוארו של האדם העומד בראש מחלקת ההגנה של ארצות הברית, משרד ממשלתי המפקד על הכוחות המזוינים של ארצות הברית. מזכיר ההגנה, החבר בקבינט, ממונה לתפקידו על ידי נשיא ארצות הברית, באישור הסנאט.